Tiếp nối sự kiện của phần Wolfenstein: The New Order, William "B.J." Blazkowicz lúc này bị thương nặng sau đòn chết chung với gã Deathshead và văng ra xa. Lúc này căn cứ chưa phát nổ hoàn toàn nên Blazkowicz mới được phe kháng chiến quay lại cứu kịp lúc và khuân lên máy bay trước khi cả pháo đài nổ tung. Trên máy bay anh được Caroline Becker và Kreisau Circle cứu bằng cách vá các vết thương chí mạng trước khi ngất đi, cứ như vậy trong quá trình nửa mê nửa tỉnh Blazkowicz được chăm sóc và được người anh yêu là Anya Oliwa tiết lộ là cô đã mang thai với anh, và đứa con trong bụng sắp sửa được sinh ra. Blazkowicz lúc này thiếp đi thật sư, trong mơ anh được thấy bố mẹ và những ngày tháng từ thuở ấu thơ không yên ả.

Ngày 25/6/1961, Blazkowicz lúc này chợt tỉnh giấc khỏi giấc ngủ dài bởi một tiếng nổ lớn. Anh tỉnh dậy và thấy mình đang ở trên một con thuyền đậu tại Atlantis. Chưa kịp hoàn hồn thì anh đã thấy lính Đức đang tấn công dồn dập những người của phe kháng chiến, Blazkowicz lập tức tham chiến bằng xe lăn (nhân vật chính lúc này tạm thời bị liệt) và tìm hiểu xem chuyện gì đang xảy ra. Và thật không ngờ thời gian mà anh ngủ sau vết thương chí mạng đã kéo dài đến 5 tháng, hoảng hốt Blazkowicz lập tức đi tìm ngay Anya Oliwa. Sau khi tìm được cô, anh còn được biết cô hiện nay đang mang song thai. Lúc này niềm vui của Blazkowicz chợt phụt tắt khi đối diện với một sự thật khủng khiếp đang chờ đón từ cuộc phiêu lưu sắp tới.

Kẻ thù cũ Irene Engel vẫn sống

Blazkowicz ra khỏi bong tàu U-Boat (tên gọi của chiếc tàu ngầm phe kháng chiến) cùng với các chiến hữu, từ trên cao chiến thuyền của hạm đội Đức là Ausmerzer đã dùng day neo níu lại và tiếp tục thả quân lính xuống tấn công đám kháng chiến. Lúc này tiến sĩ Caroline Becker trong bộ giáp Da'at Yichud (tiến sĩ bị liệt nên phải mặc bộ giáp này để có thể đi lại được như người bình thường) cùng với Probst Wyatt III (chỉ huy các chiến hữu cũ trước khi Blazkowicz bị nằm viện trong phần Wolfenstein: The New Order) đang chống trả lại bọn lính Đức đông đảo, tuy nhiên do bọn địch đông hơn nên bà đã bị chúng đánh bất tỉnh. Sau khi cả hai bị tóm, một kẻ không mong muốn xuất hiện, đó là bà sĩ quan Irene Engel (được coi là đã chết ở Wolfenstein: The New Order, khi bị đánh cho bầm dập và ném xuống vực sâu). Khi nhìn thấy Caroline Becker, Irene Engel yêu cầu Blazkowicz ra mặt vì bà ta biết anh vẫn đang trốn ở đâu đó trên U-Boat. Blazkowicz lúc này không có lựa chọn nên đành xuất đầu lộ diện để lên chiến thuyền của Irene Engel.

Sau khi Blazkowicz ra mặt, Irene Engel bắt đầu hành hạ tù nhân và sử dụng một cái rìu để xử tử Caroline Becker và Probst Wyatt III (tùy thuộc vào lựa chọn của người chơi ở phần 1 mà Probst Wyatt III có thể được thay thế bởi chỉ huy Fergus Reid). Kết quả Caroline Becker bị chặt đầu trước mặt Blazkowicz, còn Probst Wyatt III may mắn hơn là được Sigrun Engel (được giới thiệu là con gái của Irene Engel, một cô nàng béo tốt bụng) lao vào cứu nên Blazkowicz mới có cơ hội lấy được bộ giáp Da'at Yichud (trước đó Irene Engel đã cho tháo bộ giáp của Caroline Becker ra để dễ dàng giết bà ta) để đưa tất cả đào thoát khỏi Irene Engel. Tuy nhiên Blazkowicz giờ phải gắn liền với bộ giáp Da'at Yichud, bằng không anh sẽ chẳng làm được kì tích gì hết.

Sau khi đem xác Caroline Becker về an táng theo cách của lính thủy, Probst Wyatt III lúc này mất chiến ý vì Caroline Becker mới có bước đi tiếp theo trong việc kết nối với các phe kháng chiến khác. May thay Anya Oliwa đã đọc lại nhật ký của bà nên cô ta cho Blazkowicz biết nên tìm và liên hệ với vị trí phe của quân phản kháng tiếp theo ở đâu. Lúc này cả hội tới Manhatan, thuộc thành phố New York nay đã bị Đức Quốc Xã ném bom cho tan hoang không khác gì thế giới sau hậu tận thế. Blazkowicz lúc này theo địa chỉ mật thì gặp thêm hai người của phe kháng chiến nữa là Grace Walker và Horton. Trong lúc đang bàn chuyện thì họ bị Đức Quốc Xa phát hiện, Blazkowicz đã ở lại chặn đầu chũng và tẩu thoát cùng phe kháng chiến khỏi Manhttan an toàn mà không một ai bị thương vong.

Cái chết của William "B.J." Blazkowicz

Sau khi dành chiến thắng ở New York, Grace Walker nhập hội và tiếp tục lên kế hoạch chỉ đạo Blazkowicz đánh tiếp vào đầu não của lính Đức tại Roswell bằng cách đánh bom hạt nhân vào căn cứ bí mật của bọn chúng nằm ở dưới lòng đất. Để làm được việc này Blazkowicz phải liên lạc được với gián điệp của ta là Super Spesh nằm vùng ở Roswell, bằng cách ngụy trang quả bom hạt nhân thành bình cứu hỏa. Blazkowicz cũng phải kiêm luôn vai trò của chúng thì mới bước đi trong thành phố một cách dễ dàng. Sau khi liên lạc được với Super Spesh thành công, Blazkowicz cho nổ banh căn cứ bí mật và rời khỏi đó bằng một chiếc xe gắn máy.

Trên đường đi đến điểm tập kết, Blazkowicz đi ngang qua vùng Texas. Vô tình chung những ký ức hồi còn nhỏ của bố mẹ anh ùa về khiến Blazkowicz nổi hứng về thăm nhà. Khi về đến nơi Blazkowicz được trải nhiệm rất nhiều thứ, từ người bố luôn khắt khe đến một một người mẹ hiền từ luôn bảo vệ anh. Khi những kí ức cũ dần phai nhạt, Blazkowicz  lên nhà và mở tủ lấy chiếc nhẫn cưới của mẹ dấu yêu Zofia. Tại đây anh đã gặp bố của anh, Rip Blazkowicz vẫn còn sống. Lúc này cả hai người đã cãi nhau và Rip đã tiết lộ cho anh biết là ông đã để mặc cho mẹ của anh chết trong tay bọn Đức tại New Mexico. Phẫn nộ, Blazkowicz điên cuồng lao vào dùng rìu tấn công ông và cho ông một nhát vào tim. Sau khi bố anh chết, Blazkowicz phát hiện một chiếc điện thoại nằm lăn lóc dưới đất. Hốt hoảng, Blazkowicz nhận ra bố của anh đã gọi cho bọn Đức và cả ngôi nhà của anh bị cẩu lên trời.

Blazkowicz lúc này tấn công dữ dội để bọn Đức thả ngôi nhà ra, kết quả anh và ngôi nhà bị rơi tự do xuống đất và tan thành từng mảnh một. Blazkowicz lúc này bị thương rất nặng, ngay cả bộ giáp Da'at Yichud cũng nát bét khiến bọn lính Đức phải loay huay mãi mới tháo được hết các mảnh găm vào thân thể anh cùng với mảnh vụn của ngôi nhà gỗ. Irene Engel lúc này xuất hiện, bà ta lục người Blazkowicz và lấy đi cái nhẫn của mẹ anh và nói rằng ngày chết của anh sắp tới.

Blazkowicz bị đem ra bêu rếu trước toàn thể thông tấn xã của Đức, đó là từng bước hành hạ của Irene Engel với anh với toàn thể người Đức. Trước ngày xử tử, Super Spesh lẻn vào nhà ngục định giải thoát cho Blazkowicz nhưng bị phát hiện nên đã bị bắn chết (cách của anh là giả làm luật sư riêng của Blazkowicz nhưng Irene Engel biết mánh này nên đã cho Super Spesh một viên đạn vào đầu khi đang thực hiện). Trước ngày chết, Blazkowicz bị đem ra kết án trước tòa án Đức, tại đây anh đã có một giấc mơ là mình vượt ngục và được gặp lại mẹ của mình. Nhưng mơ với thực tại là hoàn toàn khác nhau, sau khi kết án xong Blazkowicz bị đem đến đài tưởng niệm Abraham Lincoln trước toàn thể dân Mỹ. Tại đây Irene Engel đã chặt đầu của Blazkowicz như với Caroline Becker. Đầu của Blazkowicz rơi vào lò thiêu dưới tượng đài, thông tấn xã xác nhận lúc này anh đã chết.

William "B.J." Blazkowicz tái sinh và con đường cách mạng

Trước khi đầu của Blazkowicz rơi vào lò thiêu, Seth Roth đã làm một bước đi táo bạo đó là đánh cắp cái đầu của anh và lắp vào một thân thể sinh học (do Caroline lấy được từ phòng thí nghiệm của quân Đức). Blazkowicz lúc này được hồi sinh theo cách điên rồ nhất. Sau khi nhận thấy Irene Engel sử dụng sức mạnh giới truyền thông để khuếch đại thanh thế nhằm suy giảm sĩ khí của dân Mỹ trong việc ủng hộ phe kháng chiến, Grace Walker lúc này thấy kế sách chống Irene Engel gặp bất lợi lớn nên yêu cầu Blazkowicz tìm sự hỗ trợ của Horton Boone tại New Orleans. Tại đây, Horton Boone cho phép đảng của ông liên thủ với phe của Seth Roth vì đằng nào New Orleans vẫn chưa được giải phóng hoàn toàn bởi tay bọn Đức.

Thời gian này, cả Seth Roth và Horton Boone bắt đầu tập trung vào pháo đài bay Ausmerzer của Irene Engel trong suốt cuộc chiến vừa qua. Tính lưu động của Ausmerzer thì không có gì để bàn cãi từ đầu cuộc chiến đến giờ, hơn nữa càng để lâu quân Đức càng chiếm ưu thế nhiều hơn trong việc di chuyển và lấy lại các địa bàn từ phe quân phản kháng. Vì vậy họ đã hỏi Sigrun Engel và được rõ pháo đài bay Ausmerzer gần như không thể công phá bởi một hệ thống phòng thủ có tên ODIN, hơn nữa chỉ có thể chiếm quyền điều khiển nó bằng lấy mã bí mật tại hành tinh Sao Kim. Blazkowicz lại một lần nữa vất vả phải du hành vũ trụ tới Sao Kim để lấy mã ODIN tại đầu não của Đức tại đây. Trong chuyến hành trình này anh đã gặp Adolf Hitler, bằng cách giả làm diễn viên Jules Redfield và diễn vài trò lố trước mặt ông ta. Có thể nói tuy mang tiếng là trùm của Đức Quốc Xã mà phe kháng chiến muốn lấy mạng, tuy nhiên Blazkowicz lại không làm gì hắn. Adolf Hitler lúc này đã già yếu, mắc bệnh hoang tưởng và không còn minh mẫn nữa do tuổi tác.

Pháo đài bay Ausmerzer và bản tuyên ngôn chiến thắng

Sau khi Blazkowicz mang về mật mã chiếm Ausmerzer, toàn bộ phe kháng chiến lập tức tổ chức ăn mừng. Ít ra đó cũng là cách mà họ sẽ làm cho trận chiến cuối cùng với Irene Engel. Vài ngày sau, toàn bộ phe kháng chiến đánh thẳng vào Ausmerzer và chiếm quyền điều khiển nó. Để làm được việc này nhóm phải chắc chắn Irene Engel đang lên sóng truyền hình nói trước toàn thế giới về chiến thắng của Đức Quốc Xã. Do Irene Engel chỉ tập trung vào việc nói trên truyền thông, nên ngay cả việc quân phản kháng đánh tàu Ausmerzer bản thân bà ta cũng chẳng hay, chỉ đến khi Blazkowicz xuất hiện ngay trên trường quay thì mụ cứ tưởng gặp phải hồn ma. Không do dự, Blazkowicz lao ngay tới chặt đứt tay và cho một rìu vào giữa mặt Irene Engel kết thúc nỗi kinh hoàng mà mụ đã gây ra trong suốt thời gian cầm quyền. Lúc này quân cách mạng ùa vào, Probst Wyatt III đứng trước đài truyền hình và tuyên bố về chiến thắng của nước Mỹ với kẻ thù.

Sau đoạn kết, Blazkowicz cầu hôn Oliwa

Khi Irene Engel chết nằm sóng xoài trên bàn, Blazkowicz quan sát mụ ta một lúc rồi mới nhớ ra tay của mụ vân đeo cái nhẫn của mẹ anh. Blazkowicz tháo nhẫn ra khỏi tay và tiến đến cầu hôn Anya Oliwa.